El formato del programa y el elenco han cambiado significativamente a lo largo de los años. Las versiones más conocidas incluyen a un perro de raza gran danés parlante llamado Scooby-Doo y a cuatro adolescentes llamados Fred Jones, Daphne Blake, Vilma Dinkley y Shaggy, los cuales viajan a lo largo del mundo en una van llamada "La Máquina del Misterio" (Mistery Machine en su término original), por la cual se transportan de un lugar a otro resolviendo misterios relacionados con fantasmas y otras fuerzas sobrenaturales.
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